Alzheimer Hastalığı için Yeni Bir Tedavi ve Aşı Modeli
Alzheimer hastalığı ilk kez 1900’lü yılların başında Alois Alzheimer isimli Alman nöropsikiyatr tarafından tanımlanmış; genellikle nispeten ileri yaşlarda başta bellek olmak üzere bütün bilişsel fonksiyonlarda bozulma ile seyreden ilerleyici bir hastalıktır. O zamandan bu yana Alzheimer hastalığının patofizyolojisi yani vücutta hangi sorunlu süreçler sonucu ortaya çıktığı ile ilgili pek çok araştırma yapılmış ve hem hastalık sürecinin nasıl başladığı ve ilerlediği hem de nasıl önüne geçilebileceği ve klinik iyileşme sağlanabileceği anlaşılmaya çalışılmıştır.
Alzheimer hastalığında normal beyinde de fonksiyonları olan bazı proteinlerin biriktiği ve olması gerekenden fazla miktarda veya farklı şekillerde bulunduğu bilinmektedir. Hastaların otopsi materyallerinde beyinde birikimi ve patolojileri gösterilen bu proteinler amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar olarak adlandırılır. Moleküler çalışmalarla amiloid plakların ana bileşeninin amiloid beta (Aβ), nörofibriler yumakların ise tau proteini isimli proteinler olduğu gösterilmiştir. [Burada yazının devamındaki çalışmayı daha iyi
anlamayı sağlayacak, proteinlerle ilgili birkaç temel bilgi vermek gerekirse var olan her
protein zincirinin bir yönü vardır ve proteinler çeşitli üç boyutlu şekiller halinde bulunurlar.
Proteinin serbest bir karboksil grubuna sahip olan ucu, karboksi terminali (C terminali);
serbest bir amino grubu olan ucu ise amino terminali (N terminali) olarak adlandırılır.]
Alzheimer hastalığı patofizyolojisinde yer alan amiloid beta’nın oluşum sürecinde ise APP isimli amiloid öncü proteini ise γ-sekretaz, β-sekretaz ya da α-sekretaz enzimleri tarafından çeşitli noktalardan kesilerek kesim ürünü proteinler oluşturulur. β-sekretaz enzimi APP’yi amino ucuna (N-terminali) daha yakın bir bölgeden keser ve Aβ peptidini oluşturur. Bu süreçler normal kişilerde de gerçekleşir ancak; Alzheimer hastalarında Aβ peptidini oluşturan yol daha aktiftir ya da Aβ temizlenme mekanizmasında bir bozukluk olduğu düşünülmektedir. İnsan Aβ’sı, bu tür enzimatik işlemler sonucu monomerler, dimerler, trimerler, tetramerler, dodecamerler, diğer oligomerler, protofibriller ve matur fibriller gibi farklı formlarda bulunabilmektedir. Amiloid plakların yapısında ise matur fibriller bulunur. Alzheimer hastalarında yapılan patoloji çalışmalarında amiloid plaklar olmazsa
olmaz patolojik bulgulardır ve Aβ oluşumunun hastalığın patogenezini başlattığı düşünülmektedir. Bu hipotez “amiloid kaskad hipotezi” olarak adlandırılır. Ancak otopsi çalışmalarında amiloid plak yoğunluğu ile bilişsel yıkım arasında bir ilişkinin varlığı gösterilememiştir. Son dönemde özellikle yapılan hayvan çalışmalarında elde edilen bulgularla amiloid plakların kendisinden yani toplanıp bir araya gelebilen (agrege olabilen) türlerinden çok, çözünebilen ve toksik özellik gösteren monomer ya da oligomerlerinin hastalık patogenezinde rol oynadığı düşünülmeye başlanmıştır. Alzheimer hastalığı
günümüzde halen geri dönüşü ve kesin tedavisi olmayan bir hastalık olarak kabul edilmekte ancak bu alandaki çalışmalar da büyük bir hızla devam etmektedir.
Bu alanda son dönemde çıkan en heyecan verici çalışmalardan biri Kasım 2021’de Molecular Psychiatry dergisinde yayınlandı. Makalede Alzheimer hastalığını tedavi etme ve hatta hastalığa karşı aşılama konusunda umut vaat eden yeni bulgularla karşılaşıldığı ve bu bulgulara dayanarak yeni bir yöntem geliştirildiği bildirildi. Leicester Üniversitesi, Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi ve LifeArc Tıbbi Araştırma Vakfı’ndan araştırmacılar makalelerinde, geliştirdikleri antikor ve aşının her ikisinin de amiloid beta plakları yerine proteinin çözünebilen ve yüksek oranda toksik olduğu düşünülen farklı bir formunu hedef aldığını ve hem antikor temelli tedavinin ve hem de protein temelli aşının hayvan modellerinde hastalık semptomlarını gerilettiğini bildirdiler. Göttingen Üniversitesi Tıp Merkezi’nde Thomas Bayer liderliğindeki araştırmacılar çalışmalarını “N (amino) ucundan kesilmiş amiloid beta üzerinde Alzheimer hastalığına karşı aşı olarak kullanılabilecek yeni bir
yalancı β-saç tokası yapısının keşfi” [Discovery of a novel pseudo β-hairpin
structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer’s
disease] başlıklı makalelerinde açıkladılar ve Aβ’nın amino terminali bölgesinde, Alzheimer hastalığına karşı aktif ve pasif bağışıklamada yeni yollar ortaya çıkarabilecek, benzersiz bir yapısal epitop (proteinin antijenik özellik gösterip antikora bağlanan kısmı) keşfettiklerini ve bu keşfe dayanarak daha önce klinik gelişmelerde yer alan hiçbir antikor veya aşıyla
ilgisi olmayan, benzersiz özelliklere sahip yeni bir Alzheimer hastalığı aşısı geliştirdiklerini bildirdiler.
Yazıda Alzheimer hastalığının en önemli ayırıcı özelliklerinden birinin amiloid plaklardaki amiloid beta proteini birikimi olduğu teyit edilerek amiloid beta proteininin doğal ortamında yüksek düzeyde esnek, yay benzeri moleküller olarak çözülmüş halde bulunduğu ve lifler ve plaklar oluşturmak üzere bir araya gelebildiği; Alzheimer hastalığında bu yay benzeri moleküllerin yüksek bir oranının kesilmiş, kısaltılmış halde bulunduğu ve bazı bilim insanlarınca günümüzde bu formların hastalığın gelişimi ve ilerlemesinde anahtar rol oynadıklarının düşünüldüğü, ayrıca Aβ peptititin Aβ1-42 ve Aβ1-40 gibi tam uzunluktaki çeşitlerinin yanı sıra nörodejenerasyonda majör rol oynuyor gibi görünen piroglutamat Aβ3-42 ve Aβ4-42 gibi amino uçtan kesilmiş çeşitli formlarda da bulunabildiği belirtiliyor.
Söz konusu çalışmayı yapan aynı ekip daha önce şu anki çalışmaya temel oluşturan bir antikor tanımlamıştı. Bu antikor amino uçtan kesilmiş ve çözünebilen, plak oluşturmayan Aβ türlerine spesifik olarak bağlanan, TAP01 isimli bir fare antikoruydu. LifeArc’tan Dr. Preeti Bakrania ve arkadaşları bu antikoru insan bağışıklık sisteminin yabancı olarak algılamayıp kabul edebileceği şekilde uyarladılar ve artık bu insana uyumlu hale getirilmiş antikor TAP01_04 olarak isimlendirilmeye başlandı. Ekibin lideri Bayer bu konuyu “Klinik çalışmalarda, beyindeki amiloid plakları çözen potansiyel tedavi seçeneklerinden hiçbiri Alzheimer semptomlarını hafifletmekte çok başarılı olamamış, hatta olumsuz yan etkiler
gözlemlenmişti. Bu nedenle farklı bir yaklaşım denemeye karar verdik ve çözünebilen amiloid betanın kesilmiş formlarına bağlanarak onları nötralize eden ama proteinin normal formlarına veya plaklara bağlanmayacak bir fare antikoru tanımladık” şeklinde açıklıyor. Çalışmanın bundan sonraki aşamasında Leicester araştırma grubu artık TAP01_04 olarak adlandırılan bu insan uyumlu antikorun kesilmiş amiloid beta formu üzerinde nereye ve nasıl bağlandığını inceledi ve kendi ifadeleriyle bir sürprizle karşılaştı. Araştırmacılar amiloid beta proteininin bir saç tokası şekli oluşturacak şekilde kendi üzerine doğru katlanmış olduğunu gözlemlediler ve yine kendi ifadeleriyle “TAP01 ailesi antikorlarının daha önce tanımlanmış hiçbir Aβ epitopu, yapısı veya agregatında görülmemiş şekilde, Aβ’nın amino ucu bölgesindeki yeni bir yalancı β-saç tokası yapısına eşsiz bir şekilde bağlandığını” keşfettiler.
Bundan sonrasında ise Leicester Üniversitesi Yapısal ve Kimyasal Biyoloji Enstitüsü’nden Dr. Mark Carr’ın açıklamasına göre; daha önce amiloid beta içerisinde hiç görülmemiş olan böyle bir yapının keşfedilmiş olması ekibe proteinin bu bölgesinde saç tokası yapısını stabilize ederek yapıyı koruma ve antikora aynı şekilde bağlanmasını sağlayacak şekilde düzenleme fırsatı vermiş oldu. Buradaki temel düşünce ise amiloid betanın bu şekilde düzenlenmiş halinin bir insanın immün sistemini TAP01_04 tipi antikorları üretmek üzere uyaran potansiyel bir aşı olarak kullanılabilecek olması fikriydi.
Araştırmacılar bu düzenlenmiş amiloid beta proteinini in vivo olarak denediklerinde ise ‘aşı’ yapılan farelerin TAP01 tipi antikorları ürettiğini gözlediler. Daha sonra Göttingen grubu hem insana uyumlaştırılmış antikoru ve hem de düzenlenmiş amiloid beta aşısını – ‘TAPAS’ aşısı- iki farklı fare grubu üzerinde denedi. İnsanlarda Alzheimer tanısında kullanılan benzer görüntüleme teknikleri kullanılarak hem antikorun ve hem de aşının nöron fonksiyonunu restore etme, beyindeki glukoz metabolizmasını artırma, bellek kaybını restore etme ve direkt olarak bu amaçlanmış olmasa da amiloid plak oluşumunu azaltmakta işe yaradığını tespit ettiler. Ve makalelerinde bulgularını “Amiloid beta’yı Aβ1-14 (N-Truncated Amyloid
Peptide AntibodieS; the TAPAS vaccine) oluşturacak şekilde bir halkasal form olarak stabilize ettik. Alzheimer hastalıklı iki fare modelinin TAPAS aşısı ile aktif immünizasyonu (bağışıklaması) amiloid plak oluşumunda çarpıcı bir düşüş, beyin glukoz metabolizmasında iyileşme, nöron kaybında durma ve bellek eksikliklerinde iyileşme sağladı. Her iki grubu TAP01’in insana uyarlanmış versiyonuyla tedavi etmek de benzer olumlu bulguları ortaya çıkardı” şeklinde rapor ettiler.
Araştırma ekibinden Preeti Bakrania sonuçları yorumlarken “TAP01_04 insana uyarlanmış antikor ve TAPAS aşısı AH için klinik çalışmalarda denenmiş daha önceki antikor veya aşılardan çok farklı çünkü proteinin farklı bir bölgesini hedefliyorlar. Bu da onları hastalığın tedavisinde gerek tedavi edici bir antikor gerekse de bir aşı olarak gerçekten umut vaat edici ve ortaya çıkan sonuçları da çok heyecan verici kılıyor. Eğer tedavinin işe yaradığı kanıtlanırsa, bu pek çok hastanın hayatını değiştirebilir.” ifadelerini kullandı. Ekibin bir diğer üyesi Mark D. Carr ise sonuçların henüz erken aşamada olduğunu ancak bu sonuçlar insan klinik çalışmalarında da tekrarlanırsa, gerçekten dönüştürücü olabileceğini ve Alzheimer
semptomlarını görülür görülmez tedavi edebilmenin yanı sıra semptomlar henüz ortaya çıkmadan da potansiyel aşılama olasılığının önünü açabileceğini belirtti.
Sonuç olarak bu yeni TAPAS ailesi antikorları Alzheimer hastalığında tedavi girişimleri için iki yeni çekici seçenek ortaya çıkarmış bulunuyor; halkasal peptit yapılı bir aşıyla aktif immünizasyon veya insana uyarlanmış TAP01 ailesi terapötik antikorları tedavisiyle pasif immünizasyon. Çalışmada elde edilen olumlu sonuçlar, gelecek nesilleri bu berbat hastalıktan koruyacak bir potansiyel bir aşı ve tedavinin olabileceğini düşündürüyor.
Yazan: Alev Özlem ÖZDEMİR
Kaynaklar:
Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated
amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer’s disease
P Bakrania, G Hall, Y Bouter, C Bouter, N Beindorff… – Molecular Psychatry…, 2022 – nature.com
Esen Saka; ALZHEİMER HASTALIĞI PATOFİZYOLOJİSİ: DENEYSEL
VE GENETİK BULGULAR; TURKISH JOURNAL OF GERIATRICS
Supplement 3, 2010
Makaledeki pseudohairpin yapısı ile antikor bağlanma şekilllerini gösteren illüstrasyonun linkini bırakıyorum, fotoğrafın kendisini buraya ekleyemedim ama fotoğraf altını çevirdim, onu da aşağıya ekliyorum.
A TAP01 antikor paratopu (bağlantı bölgesi) yüzeyinin temsili bir gösterimi, VH ve VK bölgeleri sırasıyla açık mavi ve yeşil olarak renklendirilmiş, ve her birindeki tamamlayıcı alanlar (CDR) işaretlenmiş. AβpE3-14 peptitinin bağlandığı bölgenin yeri ve yapısı kovalent yapıyı gösterecek şekilde beyaz çubuklarla gösterilmiş.
B TAP01 bağlı pE3-14 peptitinin çarpıcı yalancı β-saç tokası yapısı kovalent çubuklar şeklinde gösterilmiş ve dayanıklılığı sağlayıcı molekül içi hidrojen bağları işaretlenmiş.
C TAP01-AβpE3-14 arayüzünün ayrıntılı bir görünümü, bağlı peptit ve etkileşen antikor kalıntıları kovalent çubuklar şeklinde gösterilmiş. TAP01 kalıntıları sırasıyla VH ve VK bölgelerinde açık mavi ve yeşil olarak gösterilmiş. AβpE3-14 ile antikor arasındaki moleküller arası hidrojen bağları kesikli çizgilerle gösterilmiş.
D Halka yapısındaki Aβ1-14 ve AβpE3-14 için birbirine çok benzeyen TAP01 ile bağlanma katmanları sırasıyla turuncu ve beyaz kovalent çubuklar şeklinde gösterilmiş.
Bir yanıt bırakın