FDA, Orak Hücre Hastalığı İçin İlk Gen Terapisini Onayladı

FDA, Orak Hücre Hastalığı İçin İlk Gen Terapisini Onayladı

ABD Gıda ve İlaç İdaresi, 12 yaş ve üzeri hastalarda orak hücre hastalığının (SCD) tedavisi için ilk hücre bazlı gen terapilerini temsil eden iki dönüm noktası tedaviyi, Casgevy ve Lyfgenia’yı onayladı. Ek olarak, bu terapilerden biri olan Casgevy, bir tür yeni genom düzenleme teknolojisini kullanan ve gen terapisi alanında yenilikçi bir ilerlemenin sinyalini veren, FDA onaylı ilk tedavidir.

Orak hücre hastalığı, ABD’de yaklaşık 100.000 kişiyi etkileyen bir grup kalıtsal kan bozukluğudur. En çok Afrika kökenli Amerikalılarda görülür ve daha az yaygın olmasına rağmen İspanyol kökenli Amerikalıları da etkiler. Orak hücre hastalığındaki temel sorun, kırmızı kan hücrelerinde bulunan ve vücut dokularına oksijen sağlayan bir protein olan hemoglobindeki bir mutasyondur. Bu mutasyon, kırmızı kan hücrelerinin hilal veya “orak” şekli geliştirmesine neden olur. Bu oraklaşmış kırmızı kan hücreleri, kan damarlarındaki akışı kısıtlar ve vücut dokularına oksijen dağıtımını sınırlandırarak, vazo-oklüzif olaylar (VOE’ler) veya vazo-oklüzif krizler (VOC’ler) olarak adlandırılan ciddi ağrı ve organ hasarına yol açar. Bu olayların veya krizlerin tekrarlaması yaşamı tehdit eden sakatlıklara ve/veya erken ölüme yol açabilir.

“Orak hücre hastalığı nadir, zayıflatıcı ve hayatı tehdit eden, önemli ölçüde karşılanmamış ihtiyaçlara sahip bir kan hastalığıdır ve bugün iki hücre bazlı gen terapisini onaylayarak özellikle hayatları hastalık nedeniyle ciddi şekilde bozulan bireyler için bu alanda ilerleme sağlamaktan heyecan duyuyoruz” dedi. FDA’nın Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi bünyesindeki Terapötik Ürünler Ofisi direktörü Dr. Nicole Verdun. “Gen terapisi, özellikle mevcut tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu nadir hastalıkları olan bireyler için daha hedefe yönelik ve etkili tedaviler sağlama vaadini taşıyor.”

Hücre bazlı bir gen terapisi olan Casgevy, tekrarlayan vazo-tıkayıcı krizleri olan 12 yaş ve üzeri hastalarda orak hücre hastalığının tedavisi için onaylanmıştır. Casgevy, bir tür genom düzenleme teknolojisi olan CRISPR/Cas9’u kullanan ilk FDA onaylı terapidir. Hastaların hematopoietik (kan) kök hücreleri, CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılarak genom düzenleme yoluyla değiştirilmektedir.

CRISPR/Cas9, hedeflenen bölgelerdeki DNA’yı kesmek üzere yönlendirilebilir ve böylece DNA’nın kesildiği yerde doğru bir şekilde düzenleme (kaldırma, ekleme veya değiştirme) olanağı sağlanır. Değiştirilmiş kan kök hücreleri hastaya geri nakledilir ve burada kemik iliğine aşılanır (bağlanır ve çoğalır) ve oksijen dağıtımını kolaylaştıran bir tür hemoglobin olan fetal hemoglobin (HbF) üretimini arttırır. Orak hücre hastalığı olan hastalarda artan HbF seviyeleri, kırmızı kan hücrelerinin oraklaşmasını önler.

Lyfgenia hücre bazlı bir gen terapisidir. Lyfgenia, genetik modifikasyon için bir lentiviral vektör (gen dağıtım aracı) kullanır ve orak hücre hastalığı ve damar tıkayıcı olay geçmişi olan 12 yaş ve üzeri hastaların tedavisi için onaylanmıştır. Lyfgenia ile hastanın kan kök hücreleri, HbAT87Q’yi (gen terapisinden türetilen ve hemoglobin A’ya benzer şekilde işlev gören bir hemoglobin) üretecek şekilde genetiği değiştirilir. Orak hücre hastalığından etkilenmeyen kişilerde üretilen normal yetişkin hemoglobini. HbAT87Q içeren kırmızı kan hücrelerinin oraklaşma ve kan akışını engelleme riski daha düşüktür. Bu modifiye edilmiş kök hücreler daha sonra hastaya teslim edilir.

Her iki ürün de hastaların modifiye edilmiş kendi kan kök hücrelerinden yapılıyor ve hematopoietik (kan) kök hücre naklinin bir parçası olarak tek seferlik, tek dozlu infüzyon olarak geri veriliyor. Tedaviden önce, hastanın kendi kök hücreleri toplanır ve ardından hastanın, Casgevy ve Lyfgenia’daki değiştirilmiş hücrelerle değiştirilebilmesi için kemik iliğinden hücreleri uzaklaştıran bir süreç olan miyeloablatif şartlandırmaya (yüksek doz kemoterapi) tabi tutulması gerekir. Casgevy veya Lyfgenia alan hastalar, her bir ürünün güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için uzun vadeli bir çalışmada takip edilecektir.

FDA’nın Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi Direktörü Peter Marks, MD, Ph.D., “Bu onaylar, potansiyel olarak yıkıcı hastalıkları hedeflemek ve halk sağlığını iyileştirmek için yenilikçi hücre bazlı gen terapilerinin kullanımıyla önemli bir tıbbi ilerlemeyi temsil ediyor” dedi. “Bugünkü eylemler, onayı desteklemek için gereken bilimsel ve klinik verilerin titiz değerlendirmelerini takip ediyor ve FDA’nın insan sağlığı üzerinde ciddi etkileri olan durumlar için güvenli ve etkili tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırma konusundaki kararlılığını yansıtıyor.”

Casgevy’yi Destekleyen Veriler

Casgevy’nin güvenliği ve etkinliği, AKÖ’lü yetişkin ve ergen hastalarda devam eden tek kollu, çok merkezli bir çalışmada değerlendirildi. Hastaların taramadan önceki iki yılın her birinde protokolle tanımlanmış en az iki şiddetli VOC geçmişi vardı. Birincil etkililik sonucu, 24 aylık takip süresi boyunca en az 12 ardışık ay boyunca şiddetli VOC epizodlarının yaşanmamasıydı. Toplam 44 hasta Casgevy ile tedavi edildi. Değerlendirilebilecek kadar takip süresi olan 31 hastanın 29’unda (%93,5) bu sonuç elde edildi. Tedavi edilen tüm hastalar, hiçbir hastada greft yetmezliği veya greft reddi yaşanmadan başarılı bir engraftrasyon elde etti.

En sık görülen yan etkiler düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, ağız yaraları, mide bulantısı, kas-iskelet sistemi ağrısı, karın ağrısı, kusma, ateşli nötropeni (ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı), baş ağrısı ve kaşıntıdır.

Lyfgenia’yı Destekleyen Veriler

Lyfgenia’nın güvenliği ve etkinliği, orak hücre hastalığı olan ve 12 ila 50 yaşları arasındaki VOE geçmişi olan hastalarda yapılan tek kollu, 24 aylık, çok merkezli bir çalışmadan elde edilen verilerin analizine dayanmaktadır. Etkililik, Lyfgenia infüzyonundan sonraki 6 ila 18 ay arasında VOE’lerin (VOE-CR) tamamen çözülmesine dayanarak değerlendirildi. 32 hastanın 28’i (%88) bu süre zarfında VOE-CR’ye ulaştı.

En yaygın yan etkiler arasında stomatit (dudaklarda, ağızda ve boğazda ağız yaraları), düşük trombosit seviyeleri, beyaz kan hücreleri ve kırmızı kan hücreleri ve kemoterapiyle uyumlu febril nötropeni (ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayımı) vardı ve altta yatan hastalık.

Lyfgenia ile tedavi edilen hastalarda hematolojik malignite (kan kanseri) ortaya çıkmıştır. Lyfgenia’nın etiketinde bu riske ilişkin bilgilerin yer aldığı bir kara kutu uyarısı bulunmaktadır. Bu ürünü alan hastalar bu maligniteler açısından ömür boyu izlenmelidir.

Hem Casgevy hem de Lyfgenia başvuruları Öncelikli İnceleme, Yetim İlaçFast Track ve Rejeneratif Tıp İleri Tedavi tanımlamaları.

FDA, Casgevy’nin onayını Vertex Pharmaceuticals Inc.’e ve Lyfgenia’nın onayını Bluebird Bio Inc.’e verdi.