Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?

2021, koronavirüs varyantlarının yılıydı. Delta’nın eşsiz mutasyon takımyıldızı, neden bu kadar çok hasara yol açtığını açıklıyor.

koronavirüs yaşam döngüsünün illüstrasyonu
Koronavirüsün delta varyantındaki mutasyonlar, virüsün yaşam döngüsünün bu çiziminde görüldüğü gibi, hücreleri verimli bir şekilde istila etmesine ve yeni saldırılar düzenlemesine izin veriyor. FALCONİERİ GÖRSELLERİ – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?

2021 Alfa ve Beta varyantları ile başladı ve bu birkaç endişe verici varyanttan sonra Omicron onların yerini aldı. Omicron‘un pandeminin geleceğini nasıl tanımlayacağı belirsizliğini koruyor. Ancak Omicron güçlense bile, alfa ve beta gibi varyantların asla yapmadığı şekilde yıl ortasında küresel hakimiyete yükselen bir varyant, şu anda pandemiyi büyük ölçüde tanımlamaya devam ediyor: DELTA!

COVID-19 pandemisinden bir buçuk yıl sonra, 2021 baharının sonlarında ve yazının başlarında dünyanın bazı bölgelerinde işler iyiye gidiyordu. Örneğin Amerika Birleşik Devletleri’nde milyonlarca insan aşılandı, hastalık vakaları düşüyor ve insanlar sosyalleşmeye ve normal faaliyetlerine devam etmeye başlıyordu.

Ama sonra delta sert vurdu. İlk olarak Ekim 2020’de Hindistan’da görülen, COVID-19’a neden olan koronavirüs olan SARS-CoV-2’nin bu varyantı, 2021’de virüsün diğer versiyonlarının yerini alarak hızla dünyayı sardı. Delta, sağlık sistemlerini alt üst etti, aşılanmamış popülasyonları parçaladı ve aşılıların bile savunmasız olduğunu göstererek bazı çığır açan vakalara neden oldu.

Delta’nın neden bu kadar çok hasara yol açtığı çok geçmeden anlaşıldı. Araştırmacılar, ağustos ayında Clinical Infectious Diseases dergisinde bildirdiğine göre, delta ile enfekte olan insanlar virüsü diğer varyantlarla enfekte olan insanlardan daha fazla üretiyor ve daha uzun süre yayıyor. Sonuç olarak, delta enfeksiyonları daha bulaşıcıdır. Kimsenin koronavirüse karşı bağışıklığının olmadığı bir toplulukta iki senaryo düşünün: Virüsün daha eski bir versiyonuna bulaşmış bir kişi ilk olarak Çin’in Vuhan kentinde tespit edilen ve pandemiyi başlatan kişi virüsü iki veya üç kişiye daha yayabilir. Ancak delta ile enfekte olan bir kişi bunu beş veya altı kişiye bulaştırabilir.

Delta, başarısını bazı proteinlerindeki mutasyonlara borçludur. Örneğin, koronavirüsün nükleokapsidinde veya virüsün içinde yer alan N proteininde R203M adlı bir mutasyonu ele alalım. Bu mutasyon, yapılabilecek viral RNA miktarını artırabilir veya N proteininin işini yapmasını kolaylaştırabilir, RNA’yı yeni bir araya getirilmiş viral partiküllere paketleyebilir. 

Deltalara benzer mutasyonlar, vücudun bağışıklık savunmasından orijinal virüse göre daha kolay ya da daha iyi kaçma kabiliyetine sahip olduklarını kanıtlayan diğer varyantlarda burada ve orada ortaya çıktı. Buna ilk olarak Birleşik Krallık’ta görülen alfa; ilk olarak Güney Afrika’da karakterize edilen beta; ve gama, ilk kez Brezilya’da kaydedildi. 

Delta’nın mutasyon torbalarından bazıları, diğer varyantlarda bulunanlarla aynıdır, diğerleri ise aynı protein yapı taşını veya amino asidi farklı bir şekilde değiştirir veya virüsün aynı bölümünde ortaya çıkar. Örneğin, alfa ve Omicron da N proteinindeki 203. amino asidin aynı mutasyonuna sahiptir, ancak deltada görülenden farklı bir amino asit değişikliğidir ve bazı mutasyonlar delta için tamamen yenidir.

Delta’nın Tanımlayıcı Mutasyonları

Koronavirüsün tutunucu proteinindeki bu mutasyonlar deltayı delta olarak tanımlayan şeydir. Spike proteini, koronavirüsün insan hücrelerine bağlanmasına ve girmesine yardımcı olur. Delta varyantının versiyonu, bu 3 boyutlu işlemede sarı noktalarla işaretlenmiş benzersiz bir mutasyon koleksiyonu taşır. Bu mutasyonlardan bazıları, virüsün hücreleri daha kolay enfekte etmesine veya antikorlardan saklanmasına yardımcı olabilir.

etiketli mutasyonlara sahip koronavirüs spike proteininin görüntüsü
Etiketli mutasyonlara sahip koronavirüs spike proteininin görüntüsü. FALCONİERİ GÖRSELLERİ – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?

Bilim insanları, tüm bu değişikliklerin deltanın çoğalma veya başkalarına yayılma yeteneği üzerindeki etkisini henüz bilmiyorlar. Dahası, delta zaman içinde ek değişiklikler alarak gelişmeye devam ediyor. Ancak çalışmalar, virüsün spike proteinini süsleyen eşsiz mutasyon takımyıldızına odaklandı. Virüsün insan hücrelerine tutunup onları istila etmesine yardımcı olan, her bir koronavirüsü çivileyen topuzlu proteindir. Tek bir topuz gibi görünen şey aslında birbirine uyan ve her biri aynı mutasyon setini taşıyan üç özdeş parçadan oluşuyor.

Delta’nın sivri protein mutasyonlarından bazıları, virüsün hücrelere daha kolay girmesine yardımcı olabilir ve burada hücre makinelerini virüs üreten fabrikalara dönüştürür. T478K ve L452R olarak adlandırılan bunlardan ikisi, avantajlı bir şekilde reseptör bağlama alanında bulunur. Bu, konakçı hücrelerin yüzeyindeki bir protein olan ACE2’ye bağlanan spike proteinin parçasıdır.

Diğer mutasyonlar, bağışıklık sisteminin nötralize edici antikorlarının bilinen bir hedefi olan N-terminal alanı adı verilen spike proteininin bir bölgesinde ortaya çıkar. Bu mutasyonlar, virüsün hücrelere bulaşmasını durdurabilecek antikorlardan kaçmasına yardımcı olabilir.

Yine de diğer iki mutasyon, P681R ve D614G, yeni yapılmış virüslerin dışarı çıkıp fethedilmesine hazırlanmaya yardımcı olabilir. Bu mutasyonlar, sivri proteinin iki parçası olan S1 ve S2 için bölme çizgisinin yakınında yer alır. Koronavirüsün, olası insan konakçı hücresinin zarıyla kaynaşmasına yardımcı olmak için gereken jimnastiğe girmesine izin vermek için bu parçaların ayrılması gerekiyor.

Koronavirüs Spike Proteininin Kilit Bölgeleri

Koyu mor renkle vurgulanan reseptör bağlama alanı ile koronavirüs başak proteininin 3 boyutlu görüntülenmesi
Reseptör bağlama alanı (koyu mor), konak hücrede ACE2’yi yakalar. – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?
Mor renkle vurgulanan N-terminal alanı ile koronavirüs başak proteininin 3 boyutlu görüntülenmesi
N-terminal alanı (mor), bazı antikorların virüse saldırdığı yerdir. – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?
Furin kesim bölgesi etiketli olarak koronavirüs başak proteininin 3 boyutlu görüntülenmesi
İki bölge – S1 (mor, üst) ve S2 (mavi, alt) arasındaki bir kesim, yeni yapılmış virüsleri hücreleri enfekte etmek için hazırlar. – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?

İnsan hücreleri aslında bu sürece yardımcı olur: Enfekte olmuş hücrelerin içinde furin adı verilen bir insan proteini, S1 ve S2 segmentleri arasındaki sivri proteini çentikler, reseptör bağlama alanını açar, böylece ACE2’yi daha iyi yakalayabilir. P681R ve D614G mutasyonları, başak proteininin furinin kesilmesini kolaylaştırabilir. Kesildikten sonra, yeni yapılmış virüsler diğer hücreleri enfekte etmek için hazırlanır.

Birlikte ele alındığında, bu mutasyonlar, deltanın hücrelere daha hızlı girmesine ve çeşitli görevleri diğer varyantlardan daha iyi gerçekleştirmesine yardımcı olur. Sonuç olarak, 2021’de delta dünyadaki baskın varyant olmayı başardı.

Spesifik delta spike protein mutasyonlarının bir hücrenin ele geçirilmesine nasıl yardımcı olabileceği aşağıda açıklanmıştır:

Bir insan hücresinin yüzeyindeki ACE2 proteinine kilitlenirken spike proteinin reseptör bağlanma alanındaki D614G, L452R ve T478K mutasyonlarının gösterimi
Spike proteinin reseptör bağlama alanı, bir insan hücresinin yüzeyinde ACE2 adı verilen bir proteine ​​kilitlenir. FALCONİERİ GÖRSELLERİ – Koronavirüsün Delta Varyantı Neden 2021’e Hakim Oldu?
  1. Bazı mutasyonlar, spike proteinin hücreler üzerinde daha iyi bir tutuş elde etmesini sağlar.

Koronavirüs, birçok insan hücresi türünün yüzeyini saplayan ACE2 adlı bir proteine ​​kilitlenerek hücresel girişine başlar. Üç mutasyon, deltayı diğer varyantlardan daha kapıcı hale getirebilir.

D614G , spike proteinindeki bazı moleküler etkileşimleri, reseptör bağlanma alanının antikorlardan korunduğu kapalı bir konumda mı yoksa ACE2’yi yakalayabilmesi için açık bir konumda mı olduğunu kontrol eden bir menteşe yakınında keser. D614G mutasyonu ile, proteinin ACE2’ye takılan bir veya daha fazla bölümünün harekete açık olması daha olasıdır.

L452R , ACE2 ile spike protein arasındaki etkileşimi güçlendirerek virüsün hücreleri enfekte etme olasılığını artırabilir. Değişiklik, spike proteinin önemli bir bölümündeki bir protein yapı bloğundaki yükü nötrden pozitife çevirir. Bu nedenle, metali çeken bir mıknatıs gibi, mutasyon spike proteinin ACE2’nin negatif yüklü bir kısmına daha sıkı bağlanmasını sağlıyor gibi görünüyor.

T478K , delta varyantına özgüdür. Ne yaptığı henüz belli değil, ancak L452R gibi, spike proteinin ACE2 üzerindeki tutuşunu güçlendirmeye de yardımcı olabilir.

koronavirüsün hücre zarına sızabilmesi, RNA'sını ekleyebilmesi ve yeni virüsler oluşturabilmesi için spike proteinin bir kısmını kesen bir TMPRSS2 proteininin çizimi
TMPRSS2 adlı bir insan proteini, başak proteininin bir kısmını keserek koronavirüsün hücre zarıyla kaynaşmasına ve yeni virüsler oluşturmak için RNA’sını içeriye boşaltmasına izin veriyor. FALCONİERİ GÖRSELLERİ
  1. Bazı mutasyonlar deltanın hücre zarıyla daha iyi kaynaşmasını sağlayarak koronavirüsün genetik materyalini hücreye boşaltmasının yolunu açar.

Delta, ACE2’ye kilitlendiğinde, TMPRSS2 adlı bir insan proteini, spike proteinin bir kısmını keser. Sonuç olarak, proteinin S1 kısmı atılır ve proteinin S2 kısmı, işlemdeki bir sonraki adım olan hücreye kaynaşmak üzere bükülmek üzere serbest bırakılır. Bazı kanıtlar, deltanın S1’i bırakmada daha iyi olabileceğini ve hücrelere girmeyi kolaylaştırdığını öne sürüyor.

L452R , virüsün, enfekte etmeye çalıştığı hücrenin dışındaki zarla kaynaşmasına yardımcı olabilir. Bu, virüsün genetik materyalini serbest bırakmasına ve hücrenin mekanizmasını ele geçirmeye başlamasına ve kendisinin daha fazla kopyasını üretmeye başlamasına izin verir.

P681R , virüsün hücre zarıyla daha iyi kaynaşmasına ve daha fazla virüsün daha fazla hücreye girmesine yardımcı olabilecek bir dizi temel amino asit oluşturabilir.

Araştırmacılara göre bu ve diğer değişikliklerin bir sonucu olarak delta hücrelerle daha hızlı birleşebilir ve yüzeylerinde daha düşük ACE2 seviyelerine sahip hücrelere girebilir , diğer varyantlardan daha fazla olabilir .

Virüs hücreye kaynaştıktan sonra, RNA’sını gevşetir ve yeni yuvasını bir virüs fabrikasına dönüştürür: Viral RNA kopyalanır, insan ribozomları viral proteinler üretir ve hücre, koronavirüsün neredeyse aynı kopyalarını üretir. Virüs RNA’sının kopyalarını yaptığı için yazım hataları yapabilir. Bazen genetik hatalar virüse yardımcı olur ve bu da delta gibi varyantlara yol açabilir. Ancak tüm değişiklikler virüs için iyi değildir. Bazı genetik yazım hataları viral proteinlere zarar verir, yani bu mutasyonlara sahip virüsler yeni hücrelere bulaşamaz. Diğer değişikliklerin virüs üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

yeni yapılmış virüslerin P681R ve D614G mutasyonlarını içeren başak proteinini kesen furin proteininin illüstrasyonu
Furin adı verilen bir insan proteini, yeni yapılmış virüslerin sivri proteinini keser ve bu virüsleri diğer hücreleri enfekte etmeye hazırlar. FALCONİERİ GÖRSELLERİ
  1. Bazı delta mutasyonları, yeni yapılmış virüsleri hücreleri daha kolay enfekte etmek için daha iyi hazırlayabilir.

Yeni yapılmış virüsler hücreden salınmadan önce, insan proteini furini, sivri proteini S1 ve S2 arasında keser. Bu, spike proteinin insan hücrelerine takılmak için doğru şekli almasını ve proteini daha iyi membran füzyonuna izin verecek şekilde ayarlamasını sağlar.

Delta, diğer varyantlardan daha keskin olabilir.

D614G ve P681R mutasyonları , yeni yapılan her virüste furin tarafından kesilen spike proteinlerinin sayısını artırabilir ve virüsleri diğer hücrelere girmeye daha iyi hazırlayabilir.

D614G , furin’in keskin nişancılık yapmasını kolaylaştırır. Bu ön kesim, TMPRSS2 kesiminden farklı bir konumda gerçekleşir. Mutasyon, virüsün her bir kopyasındaki sivri proteinlerin sayısını da artırabilir. 

D614G gibi, P681R de insan hücre proteini furin tarafından kesilen spike proteinlerin sayısını artırarak yeni yapılmış virüsleri yeni hücreleri enfekte etmeye hazırlayabilir.

virüs parçacıkları üzerindeki başak proteinine saldıran ve hücrelere girmelerini engelleyen antikorları gösteren çizim
Antikorlar, virüsün hücrelere girmesini önlemek için sivri proteinin üzerinde topaklanabilir, ancak stratejik konumlardaki mutasyonlar, virüsün bağışıklık sistemi saldırısından kaçmasına yardımcı olabilir. FALCONİERİ GÖRSELLERİ
  1. Bazı mutasyonlar, virüsler enfekte etmek için başka hücreler ararken, yeni salınan virüslerin antikorlardan kaçmasına yardımcı olabilir.

Bir enfeksiyondan kurtulan veya aşı olan kişilerin bağışıklık sistemleri koronavirüse karşı antikorlar üretir. Delta mutasyonlarının birkaçı, virüsün bu antikorlardan kaçmasına yardımcı olabilir, bu da aksi takdirde diğer hücrelere viral girişi engeller.

T19R, G142D, R158G ve proteinde amino asitlerin eksik olduğu E156del ve F157del olarak adlandırılan iki nokta, virüsün bazı kısımlarını antikorlardan gizleyerek bu bağışıklık sistemi savunmalarını geçmesine yardımcı olabilir.

Delta varyantına özgü mutasyon olan T478K, beta varyantının antikor kaçırma taktiklerinde yer alan bir mutasyon olan E484K ile aynı noktaya yakındır.

Yazan: İlknur YEŞİLYURT

Referanslar

AM Syed, et al. SARS-CoV-2’nin hızlı değerlendirmesi, virüs benzeri parçacıklar kullanan varyantları geliştirdi. Bilim . 4 Kasım 2021. doi: 10.1126/science.abl6184.

Zhang ve diğerleri . SARS-CoV-2 delta varyantının başak proteini tarafından membran füzyonu ve bağışıklık kaçırma . Bilim . 26 Ekim 2021. doi: 10.1126/science.abl9463.

SM-C. Gobel et al . D614G mutasyonu, SARS-CoV-2 spike konformasyonunu değiştirir ve S1/S2 kavşağında proteaz bölünmesini arttırır . Hücre Raporları . 12 Ocak 2021. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108630.

SWX Ong, et al . Ciddi Akut Solunum Sendromu Coronavirüs 2 (SARS-CoV-2) varyantlarının klinik ve virolojik özellikleri: B.1.1.7 (alfa), B.1.351 (beta) ve B.1.617.2’yi karşılaştıran retrospektif bir kohort çalışması ( delta). Klinik Enfeksiyon Hastalıkları. doi: 10.1093/cid/ciab721.

Motozono ve ark. SARS-CoV-2 spike L452R varyantı, hücresel bağışıklığı ortadan kaldırır ve bulaşıcılığı artırır. Hücre Konağı ve Mikrop . Cilt 29, 14 Temmuz 2021, s. 1124. doi: 10.1016/j.chom/2021.06.006.

Tao ve ark. Ortaya çıkan SARS-CoV-2 varyantlarının biyolojik ve klinik önemi . Doğa İncelemeleri Genetik. Cilt, 22, 17 Eylül 2021, s. 757. doi: 10.1038/s41576-021-00408-x.

Takeda. SARS-CoV-2 başak proteininin proteolitik aktivasyonu . Mikrobiyoloji ve İmmünoloji. 25 Eylül 2021. doi: 10.1111/1348-0421.12945.

Isawa. Koronavirüs yaşam döngüsü .

YouTube Kanalımız

Leave a reply

Please enter your comment!
Please enter your name here