Mitokondrilerde Genetik Onarım Nasıl Oluyor?

Mitokondri, bir hücre organelidir ve hücrelerimiz enerji santralidir. Mitokondrinin diger organellerden farkı ise kendine ait DNA ve RNA’sı olmasıdır. Kenine ait DNA mitokondrial DNA (mtDNA) denir. 

Mitokondrilerde Genetik Onarım Nasıl Oluyor?

Anneden kalıtılan mitokondriyal DNA’daki (mtDNA) mutasyonlar, birçok ciddi hastalıktan sorumludur. mtDNA’da 5.000 kişiden en az 1’ini etkileyen bilinen hastalığa neden olan 90 nokta mutasyonu vardır.

Bu nedenle de bilim insanları bu mutasyonları onarmanın yollarını arıyorlar. 

1968’de kısıtlama enzimlerinin, 1985’te polimeraz zincir reaksiyonunun, 1996’da çinko parmak nükleazların, 2009’da TAL efektör DNA etkileşimlerinin, 2012’de CRISPR-Cas9 gen düzenlemesinin ve baz düzenlemenin keşfiyle genomik kodu değiştirme yeteneği giderek arttı. Bu keşifler, insan genomunda hastalığa neden olan mutasyonları düzenleyerek önceden tedavisi mümkün olmayan genetik hastalıkları tedavi etmeyi mümkün kıldı. Bununla birlikte, canlı hücre genom düzenleme araçları büyük ölçüde nükleer genoma odaklanmıştır.

Yine de bu mevcut genom düzenleme araçları, esas olarak teslimat yöntemlerindeki sınırlamalar nedeniyle mtDNA’yı düzenlemek için kullanılamaz. Örneğin, CRISPR-Cas platformunda kullanılan kılavuz RNA’lar mitokondriye giremez.

Harvard ve MIT’de profesör olan David Liu ve Washington Üniversitesi’nde profesör olan Doktora Joseph Mougous tarafından yönetilen bir ekip tarafından 2020’de  am uzunlukta veya bölünmüşsitidin deaminaz (DddA)’dan türetilen sitozin baz editörlerinin (DdCBE’ler) keşfiyle, mtDNA’da çift sarmallı DNA kırılmaları oluşturmadan sitozin (C)-timin (T) dönüşümlerini gerçekleştirmek mümkün olmuştu Bununla birlikte, DdCBE’ler büyük ölçüde TC motifindeki C-T dönüşümleriyle sınırlı kaldı ve sadece yaklaşık %10 patojenik mitokondriyal nokta mutasyonlarını düzeltebiliyordu. 

Mitokondrilerde Genetik Onarım Nasıl Oluyor?

Yine bu yöntemi geliştirerek; DdCBE mimarisini kullanarak, ilk mitokondriyal adenin baz düzenleyicilerini geliştirmeyi başardı. Adenin baz düzenlemesi, prensip olarak, genetik hastalıklara neden olan mitokondriyal DNA’daki mutasyonların çoğunu düzeltebildiğinden, grubunun çalışması, patojenik mitokondriyal mutasyonların kesin olarak düzeltilmesine yönelik önemli bir ilerlemedir.

Bu adenin bazının hedefleyen ve guanin bazı ile değişimi sağlanan düzenleme aracına da “ TALED” adı verildi. 

TALED (transkripsiyon aktivatörü benzeri efektör bağlantılı deaminazlar) ve üç bileşeni vardır: bir DNA dizisini hedefleyen özel olarak tasarlanmış bir TALE (transkripsiyon aktivatörü benzeri efektör), bir A’yı G’ye dönüştüren Escherichia coli proteini TadA’dan türetilen mühendislik ürünü deoksiadenozin deaminaz (TadA8e) ve DNA’yı çözen ve onu TadA8e için daha erişilebilir hale getiren katalitik olarak bozulmuş, tam uzunlukta veya bölünmüş sitidin deaminaz (DddA).

Yazan: Bilge KAPLAN

Kaynak*

YouTube Kanalımız

Leave a reply

Please enter your comment!
Please enter your name here